Vorinformation
Johanniskraut-haltige Humanarzneimittel zur innerlichen Anwendung
AMK. Über den Bundesanzeiger hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer am 24.3. 2000 darüber unterrichtet, dass Änderungen in den Gebrauchs- und Fachinformationen von Johanniskraut (Hypericum)-haltigen Arzneimitteln für erforderlich gehalten werden. Die Hersteller haben Gelegenheit, im Rahmen einer schriftlichen Anhörung nach dem Stufenplan innerhalb von 4Wochen Stellung zu nehmen.
Aufgrund von Interaktionen und der damit im Zusammenhang stehenden potenziellen Risiken ist vorgesehen, die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut-haltigen Arzneimitteln mit bestimmten anderen Arzneimitteln als Gegenanzeige aufzunehmen. Es ist außerdem vorgesehen, eine entsprechende Ergänzung der Produktinformationen in den Abschnitten „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch“, „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“ und „Unerwünschte Wirkungen“ vorzuschreiben.
Das BfArM beabsichtigt folgende Ergänzungen der Produktinformationen anzuordnen:
Abschnitt: Gegenanzeigen:
„Nicht anwenden bei schweren, endogenen Depressionen.
[Arzneimittelname] darf nicht gleichzeitig eingenommen werden mit folgenden Wirkstoffen:
-Antikoagulantien vom Cumarintyp (z.B.: Phenprocoumon)
-Ciclosporin
-Digoxin
-Indinavir und anderen Proteaseinhibitoren in der Anti-HIV-Behandlung
Nicht anwenden bei bekannter Lichtüberempfindlichkeit.“
Abschnitt: Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch:
„Bei gleichzeitiger Anwendung von [Arzneimittelname] kann die Wirksamkeit von Theophyllin und einigen Antidepressiva abgeschwächt sein. Patienten, die [Arzneimittelname] und gleichzeitig Arzneimittel mit einem dieser Wirkstoffe einnehmen, sollten den Rat ihres behandelnden Arztes einholen (siehe auch Abschnitt ,Wechselwirkungen’).
Während der Anwendung von [Arzneimittelname] sollte eine intensive UV-Bestrahlung (lange Sonnenbäder, Höhensonne, Solarien) vermieden werden.“
Abschnitt: Wechselwirkungen
mit anderen Mitteln und andere Formen von Interaktionen:
„In Einzelfällen wurden Wechselwirkungen, die zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirksamkeit führen können, mit folgenden Mitteln festgestellt (siehe auch Abschnitte: ,Gegenanzeigen’ und ,Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch’):
-Antikoagulantien vom Cumarintyp (z.B.: Phenprocoumon)
-Ciclosporin
-Digoxin
-Indinavir
-Nefazodon, Amitriptylin, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin
-oralen Kontrazeptiva
-Theophyllin
Eine Verstärkung der photosensibilisierenden Wirkung anderer Arzneimittel ist möglich.
Bei gleichzeitiger Einnahme zentral dämpfender Antidepressiva kann deren Wirksamkeit verstärkt sein.“
Abschnitt: Unerwünschte
Wirkungen:
„Bei der Anwendung dieses Arzneimittels kann es vor allem bei hellhäutigen Personen durch erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht (Photosensibilisierung) zu sonnenbrandähnlichen Reaktionen der Hautpartien, die starker Sonnenbestrahlung ausgesetzt waren, kommen. Selten können gastrointestinale Beschwerden, allergische Reaktionen, Müdigkeit oder Unruhe auftreten.“
Alle Angaben, die diesen Anordnungen widersprechen, sind zu streichen.
Ausgenommen von den beabsichtigten Maßnahmen sind gegenwärtig nur Arzneimittel, die homöopathische Zubereitungen von Hypericum enthalten und die einer Konzentration von D2 oder weniger im Fertigarzneimittel entsprechen.
Begründung
Wechselwirkungen mit Amitriptylin, Nortriptylin, Nefazodon, Paroxetin und Sertralin
In einer offenen Studie wurde 12Patienten mit Depressionen 150mg Amitriptylin-HCl und 900mg Johanniskrautextrakt verabreicht. Im Vergleich zur Medikation mit Amitriptylin allein war die AUC(0-12Stunden) von Amitriptylin bzw. seinem Metaboliten Nortriptylin unter der Komedikation um ca. 22 bzw. 42% niedriger.
Zu Nefazodon, Paroxetin und Sertralin vertritt Roots (Gutachten für das BfArM vom 1.12. 1999) die Auffassung, dass die Ergebnisse pharmakodynamischer Untersuchungen auf eine Wechselwirkung von Johanniskraut mit diesen Arzneistoffen schließen lassen.
Wechselwirkungen mit Anti-
koagulantien vom Cumarintyp:
Aus der Spontanerfassung sind dem BfArM 7Fälle von möglichen Interaktionen von Johanniskraut-haltigen Arzneimitteln mit gerinnungshemmenden Mitteln bekannt geworden. In diesen Fällen waren unerwartet jeweils erhöhte Quick-Werte gemessen worden, und der Bedarf an Phenprocoumon musste angepasst werden. Die betroffenen Patienten hatten implantierte künstliche Herzklappen oder Herzschrittmacher, und aufgrund der Wechselwirkung war eine sichere antikoagulative Therapie nicht mehr gewährleistet.
Die festgestellten Wechselwirkungen mit Phenprocoumon werden durch eine randomisierte, plazebokontrollierte, doppelblinde Cross-over-Studie von Maurer et al. (Eur J Clin Pharmacol 55 [1999] A22 [abstr. 79]) gestützt. In der Studie wurden zehn gesunden Probanden an 11 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils 3 Tabletten mit insgesamt 900 mg Johanniskrautextrakt verabreicht. Am 11. Tag erhielten die Probanden eine Einzeldosis von 12 mg Phenprocoumon. Nach einer zweiwöchigen Auswaschphase erhielten dieselben Probanden anstelle des Johanniskrautextraktes ein Plazebopräparat sowie am 11. Tag eine Einzeldosis von 12mg Phenprocoumon. Gegenüber den im Kontrollversuch festgestellten Werten waren die AUC-Werte der freien Plasmakonzentrationen von Phenprocoumon unter gleichzeitiger Behandlung mit Johanniskrautextrakt signifikant erniedrigt. Die Autoren erklären diesen Befund mit einer Induktion von Cytochrom-P450-Isoenzymen oder einer Hemmung der intestinalen Resorption.
Wechselwirkungen mit Ciclosporin:
Wechselwirkungen von Johanniskrautextrakten mit Ciclosporin wurden aus dem Spontanerfassungssystem des BfArM sowie einem Bericht aus dem Ausland ermittelt. In der Literatur wird über zwei weitere Fälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Johanniskraut-haltigen Arzneimitteln berichtet (Ruschitzka et al. Lancet 355 [2000], 548-549). Bei herztransplantierten Patienten, die unter immunsuppressiver Therapie mit Ciclosporin standen und gleichzeitig Johanniskrautextrakt-haltige Präparate einnahmen, zeigten sich beginnende Abstoßungsreaktionen, die mit einer Erniedrigung der therapeutischen Plasmakonzentrationen von Ciclosporin einhergingen. Nach Absetzen des Johanniskraut-haltigen Arzneimittels erreichten die Ciclosporinwerte wieder therapeutische Konzentrationen, Abstoßungsreaktionen wurden nicht mehr festgestellt. Bei einem Patienten wurde über erniedrigte Plasmaciclosporinkonzentrationen ohne beginnende Abstoßungsreaktionen berichtet. Um die bis zu 70% niedrigeren Plasmaciclosporinkonzentrationen bei gleichzeitiger Johanniskrauttherapie wieder in den therapeutischen Bereich zu bringen, wurde die Ciclosporindosierung erhöht. Nach Absetzen der Johanniskrauttherapie konnte Ciclosporin wieder in der Dosierung angewendet werden, die vor der Komedikation zum Erreichen therapeutischer Plasmaspiegel erforderlich war.
Wechselwirkungen mit Digoxin:
Wechselwirkungen von Johanniskraut-haltigen Arzneimitteln im Sinne einer Erniedrigung der therapeutischen Plasmakonzentrationen wurden auch mit Digoxin (Johne et al. Clin Pharmacol Therapeut. 66 [1999], 338-345) festgestellt. In einer einfach blinden, plazebokontrollierten Vergleichsstudie wurde die Pharmakokinetik von Digoxin mit und ohne Johanniskraut-Komedikation untersucht. Nach 10-tägiger Komedikation ergab sich eine signifikante Erniedrigung der Digoxin-AUC um 25%.
Wechselwirkungen mit Indinavir:
Aufgrund von Ergebnissen aus einer offenen Studie mit gesunden Probanden kommen Piscitelli et al. (Lancet 355 [2000], 547-
548) zu dem Ergebnis, dass die AUC(0-5Stunden) von Indinavir unter der Komedikation mit Johanniskraut um etwa 57% erniedrigt wird. Dabei war die Tmax unverändert, während Cmax von 12,3 auf 8,9 mg/ml abfiel. Als Mechanismus für diese Veränderungen kommen nach Ansicht der Autoren sowohl eine Induktion von CYP 450 3A4 als auch eine Induktion des P-Glycoproteins in Frage.
Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva:
Dem BfArM liegt eine Publikation (Ernst, E. Lancet 354 [1999] 2014-2016) vor, derzufolge bei Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva nach Beginn der Einnahme eines Johanniskraut-haltigen Arzneimittels Zwischenblutungen aufgetreten sind. Diese Wechselwirkung ist denkbar, da Johanniskraut in dem Verdacht steht, die Aktivität von CYP3A4 zu induzieren und die in den OC enthaltenen kontrazeptiven Steroide durch dieses Enzymsystem metabolisiert werden (Roby et al. Proceedings of the 39th Annual Meeting. New Clinical Drug Evaluation Unit, Boca Raton,
FL June 1999. [Poster 129] und Bon et al. Schweiz. Apotheker Z. 16 [1999], 535).
Theophyllin:
Unter dem Einfluß eines Johanniskraut-haltigen Arzneimittels wurde eine Erniedrigung der therapeutischen Plasmakonzentrationen von Theophyllin gemessen. Bei dieser Interaktion wurde eine Erhöhung der CYP1A2-Aktivität durch Johanniskraut als möglicher Mechanismus bei der Erniedrigung des Theophyllins diskutiert. CYP1A2 ist für die Clearance des Theophyllins verantwortlich.
Wechselwirkungen mit UV-Licht:
In den Produktinformationen vieler Johanniskraut-haltiger Arzneimittel und in den Texten der Standardzulassungen Johanniskraut-haltiger Präparate werden als Nebenwirkung eine Photosensibilisierung bzw. eine Verstärkung der photosensibilisierenden Eigenschaften anderer Arzneimittel wie Tetracycline oder Piroxicam genannt. Von einer Sensibilisierung sind insbesondere hellhäutige Personen und Personen mit bekannter Lichtüberempfindlichkeit betroffen. Bei den übrigen Personen wirkt Johanniskraut allein offenbar nur schwach UV-sensibilisierend. Eine Wechselwirkung mit UV-Licht ist im Tierversuch gezeigt worden. Sie tritt gelegentlich auch bei Tieren unter Weidehaltungsbedingungen auf und ist bei ihnen schon länger als „Hypericismus“ bekannt (Kuemper, H. Tierärztliche Praxis 17 [1989], 257-261).
Anwendung bei schweren depressiven Erkrankungen:
Johanniskraut-haltige Arzneimittel dürfen nicht bei schweren depressiven Erkrankungen angewendet werden, weil die Wirksamkeit bei diesen Erkrankungen nicht belegt ist.
Der Mechanismus der Interaktionen von Johanniskraut mit den oben genannten Arzneistoffen ist nicht genau bekannt. Neben einer Induktion von Cytochrom-P450-Isoenzymen (z.B.: CYP1A2, 2D6, 2C9 und 3A4) wird auch eine Aktivierung des MDR1-Gens und eine damit im Zusammenhang stehende vermehrte Synthese von P-Glycoprotein diskutiert. Das P-Glycoprotein ist an der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligt. Beim gegenwärtigen Kenntnisstand ist es nicht möglich, die Wirkungen, Nebenwirkungen und Interaktionen einem bestimmten Bestandteil von Hypericum zuzuordnen (Bombardelli, E., Morazzoni, P., Fitoterapia LXVI [1995], 43-68). Eine Begrenzung der vorgesehenen Maßnahmen auf bestimmte Inhaltsstoffe von Johanniskraut ist daher nicht möglich. Ausgenommen von den beabsichtigten Maßnahmen sind gegenwärtig nur Arzneimittel, die homöopathische Zubereitungen von Hypericum enthalten und deren Konzentration D2 oder weniger im Fertigarzneimittel entspricht. Diese Begrenzung wird abgeleitet aus den Aussagen in der Monographie Hyperici herba zur als wirksam angesehenen Tagesdosis von 2 bis 4 Gramm Droge, aus den üblichen Methoden zur
Herstellung von Extrakten sowie unter Einrechnung eines Sicherheitsfaktors von 100.
Unabhängig von der Kenntnis über den Mechanismus der Wechselwirkungen von Johanniskraut-haltigen Arzneimitteln mit den obengenannten Arzneistoffen können die Folgen der Interaktionen potenziell lebensbedrohlich sein oder eine wirksame Therapie durch die Senkung der Konzentrationen arzneilich wirksamer Substanzen mit enger therapeutischer Breite oder eine sichere Kontrazeption gefährden.
Die Aufnahme der obengenannten Wechselwirkungen, Gegenanzeigen, Nebenwirkungen und Warnhinweise in die Fach- und Gebrauchsinformationen wird für erforderlich gehalten, um die Verbraucher über die Gefahren, die mit der Einnahme dieser Arzneimittel verbunden sein können, zu informieren.
Anmerkung der AMK:
Das vorstehende Anhörungsschreiben des BfArM zu Johanniskraut-haltigen Arzneimitteln wurde bewusst in aller Ausführlichkeit einschließlich der Begründung widergegeben, um allen Apothekerinnen und Apothekern Material für eine unbedingt notwendige Beratung ihrer Kunden/Patienten an die Hand zu geben. Vor dem Hintergrund dieser erst in jüngster Zeit bekannt gewordenen Risiken hält es die AMK für dringend erforderlich, Johanniskraut-haltige Arzneimittel schnellstmöglich der Apothekenpflicht zu unterstellen.
also: im Aldi kauf ich meine leberwurst oder ab und zu spanischen rotwein. bei solch problematischen arzneimitteln geh ich zu einem informierten apotheker.
peter
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